研究

新井グループ

研究概要

当科は慢性活動性EBウイルス感染症(CAEBV)成人例を診療、研究の専門分野に掲げる世界でも数少ない施設です。CAEBVとは慢性に持続する炎症症状(発熱、リンパ節腫脹、肝機能障害、血管炎、神経所見など)を特徴とし、末梢血中にEBウイルスに感染し腫瘍性に増殖したT細胞、NK細胞の出現をみるまれな疾患です。症例は本邦を中心とした東アジアに集中しており、西洋での報告はほとんどありません。当初、小児や若年成人の疾患として報告されましたが、近年疾患の周知とともに成人例も多く存在することが明らかになってきています。私達、日本の研究者が問題を解決し、世界に情報を発信する必要があると思っています。
グループリーダーである新井文子教授は、
日本医療研究開発機構(AMED)難治性疾患実用化研究事業
「慢性活動性EBウイルス感染症を対象としたJAK1/2阻害剤ルキソリチニブの医師主導治験」代表研究者としてCAEBVの問題解決に取り組んでいます。

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厚生労働省難治性疾患等政策研究事業「慢性活動性EBウイルス感染症と類縁疾患の疾患レジストリとバイオバンクの構築」(代表研究者 木村宏 名古屋大学教授)に分担研究者として参加し、診療ガイドライン、疾患レジストリの作成を行っています。
CAEBV患者会SHAKE(https://caebv.com/)を通じ、患者支援活動を行っています。

より良い診療のために

CAEBVの診断にはEBウイルスに感染したT,NK細胞の同定が必要で、一般検査では診断は困難です。また有効な薬物治療も確立されていません。よって、迅速正確な診断法、病態解明、治療法の開発は緊急の課題です。当科は成育医療研究センター、東京医科歯科大学と共同で迅速で正確な診断に努めております。

病気のメカニズムを明らかにし、治療法を開発するために

日本医療研究開発機構(AMED)の助成を受けて基礎研究として病態解明と新規治療法の開発を行っています。これまでに疾患モデルマウスの作成、EBウイルスによるT、NK細胞不死化、腫瘍化の分子メカニズムを明らかにしてまいりました。また、本邦における成人例の病態の後方視的解析、造血幹細胞移植成績を論文発表しております。以上は当科の研究業績をご覧ください。さらに2019年からはルキソリチニブを用いた医師主導試験も開始しております。

医師主導治験紹介

私たちの使命

CAEBVは重篤な疾患です。欧米諸国には患者はいないため、私たち日本の研究者が病態解明を行う義務があります。ご協力をいただく患者様すべての情報を有効な治療法の開発につなげていきたいと考えております。

富田グループ

研究内容

 私の主な研究テーマは血液内科で最も頻度の高い腫瘍である悪性リンパ腫における予後因子解析です。特にびまん性大細胞Bリンパ腫 (DLBCL) における中枢神経浸潤リスクについては長年の研究テーマとしており、原著や総説など多くの報告を行っております。最近ではDLBCLにおける代表的な予後因子である国際予後因子 (IPI) は中枢神経浸潤リスクの評価にも用いることが可能であることを報告しています (図1, Leukemia and Lymphoma 2018)。今後は様々な遺伝子変異が中枢神経浸潤のリスクになるかどうかを検討していく予定です。 また、Myc遺伝子とBCL2遺伝子の両方が再構成をしているリンパ腫をダブルヒットリンパ腫 (DHL) と呼びますが、私はDHLが予後不良であることを報告しました (図2, Haematologica 2009)。この報告はその後に世界中で盛んに行われるようになったDHL研究のプロトタイプにもなったと考えています。 同時期に発表した総説論文と共に2017年版のWHO分類にも引用されているのは大変光栄に感じています。これらの研究に対して2013年には横浜医学会賞をいただくことができました。今後とも悪性リンパ腫の予後改善へ向けた研究を発信していく所存です。

(図1, Leukemia and Lymphoma 2018)

(図2, Haematologica 2009)


平川グループ

研究概要

造血幹細胞移植におけるドナーの第一選択はHLA一致血縁ドナーである事が知られています。しかし少子高齢化の影響から最適なドナーが存在せず、代替ドナーからの移植が求められるケースも少なくありません。その場合、日本骨髄バンク(Japan Marrow Donor Program, JMDP)ドナーからの移植を目指しますが、患者登録から移植まで4〜5ヶ月を要し、必ずしも至適な時期に移植を受けられるわけではありません。その背景から改善のための基盤情報作成を目的として、過去10年間におけるJMDPを介したドナーコーディネート約20万件のデータを解析しました。
患者側の解析では、迅速コースを用いた場合でも中央値で139日コーディネート期間を要する上に、移植に到達できなかった患者の終了理由は死亡・病状悪化が全体の50%を占めている事を明らかにしました(Fig. 1)。またドナー側からの解析では、複数回コーディネートを経験したドナーのうち前回終了理由が患者理由であったドナーの採取到達率が高いこと(Fig. 2)、若年男性ドナーは健康理由によるコーディネート終了が最も少ない事も判明しました(Fig. 3)。

Fig.1
Fig.1
Fig.2
Fig.2
Fig.3
Fig.3

(臨床血液 59(2):153~160,2018)

今後の目標

研究

造血幹細胞移植はドナーの協力があって初めて成立する特殊な医療です。治療成績の向上も大切ですが、ドナー安全の担保も重要であると考えております。今後はこの点をテーマに最適なドナー選択に関するデータを発信する事が出来ればと考えております。

臨床

神奈川県は成人の移植認定施設が6施設しかない上に、人口密集地帯である北部は1施設しかありません。そのため、居住地域において全ての血液疾患診療を完遂する事が出来ていない可能性が高く、これを打開する事が我々の使命であると考えております。当施設は新体制で間もない状態ではありますが、移植認定医が2名在籍しており、積極的に造血幹細胞移植を行なって行きたいと考えております。認定施設では無いため当面は血縁者間のみに限定されますが、適応疾患の方がおられましたら御紹介いただければ幸いです。

玉井グループ

研究課題

MLL白血病の新規治療の開発

研究概要

 MLL白血病は染色体11q23に座位するMLL(Mixed Lineage Leukemia)遺伝子異常を有する白血病の総称であり、小児から成人まで幅広く見られる白血病です。概ね極めて予後不良で知られ、集学的治療をもっても治癒を得られることは極めて稀な疾患で、新規治療が切望されています。私はこのMLL白血病の新規治療の開発に取り組んでいます。

臨床目線からの研究

 自分が医師になろうと思ったのは小学校入学前に友人が白血病で亡くなった時からであり、自分の執念深さが幸か不幸か現在の血液内科医であることを選ばせました。私が血液内科になり特に興味を惹かれたのは造血幹細胞移植でした。世間では夢の治療ともてはやされる造血幹細胞移植ですが必ずしも実情はそうではありません。患者さんを絶体絶命の危機から救いあげることが出来る時もあれば、時に治療に伴う強烈な合併症に患者さんを失う、また漸く治癒を得たと思っても再発を認めることがしばしばあり、まさに天国と地獄を味わう治療であるといえます。この治療に精魂傾けている間に出会った疾患がMLL白血病です。
 MLL白血病は染色体11q23に座位するMLL(Mixed Lineage Leukemia)遺伝子異常を有する白血病の総称であり、小児から成人まで幅広く見られる白血病です。極めて予後不良で知られ、集学的治療をもっても治癒を得られることは極めて稀な疾患です。私は研修医時代にこの疾患の患者さんを2名担当し、2名とも第一寛解期に移植を行い成功し1年以上寛解を維持出来喜んでおりましたが、その後残念ながら再発してしまいました。この経験は自分にとって衝撃で、MLL白血病は造血幹細胞移植の効果を逃れる何らかの仕組みを持っているに違いないと直感的に確信しました。この臨床医として得たこの直感を形にしてMLL白血病の克服につなげなければという妙な使命感が湧いて、この疾患の研究に取り組み始めました。

これまでの主な研究成果

 MLL白血病患者さんの遺伝子からMLL白血病モデルマウスを完成し(図1)、その解析によりMLL白血病はS100A6というカルシウム結合蛋白発現を介して移植後の重要な効果を担う移植片対白血病効果(他人由来の免疫細胞で残存白血病病変を攻撃する効果)を免れているということを発見し自分の直感を形にすることが出来ました(図2)。最終的にこのMLL白血病のもつS100A6を介した移植片対白血病効果を免れる機構を解除しマウスモデルでのMLL白血病治療に成功しました。一連の成果は米国血液学会や欧州血液学会で発表し最終的に下記雑誌1-4に採択されました。

図1: 我々が開発したMLL/AF4Tgマウスは生後12カ月で急性リンパ性白血病(ALL)を発現する。
図1: 我々が開発したMLL/AF4Tgマウスは生後12カ月で急性リンパ性白血病(ALL)を発現する。
A:末梢血ALL像 B:末梢血細胞表面マーカー

(文献1改変)

図2:MLL/AF4によるS100A6発現上昇を介したGVL効果への抵抗性(左通常ALL 右MLL/AF4陽性ALL)の機序
図2:MLL/AF4によるS100A6発現上昇を介したGVL効果への抵抗性(左通常ALL 右MLL/AF4陽性ALL)の機序
MLL/AF4陽性ALLではTNFαの刺激を受けるとS100A6が活性化し、P53の活性化(アセチル化)をブロックしアポトーシスの進行を阻止する。

(文献3改変)

今後の目標:研究成果の臨床への還元

 これらの成果を現実的にMLL白血病の患者さんの治療に還元することが自分の夢です。患者さんに使用するハードルを下げるため、既存の薬剤にS100A6を抑制する薬剤がないか試行錯誤し、抗アレルギー薬amlexanoxにMLL白血病のもつS100A6を介した移植片対白血病効果を免れる機構を解除する可能性を見出し下記雑誌5に採択されました。併せてMLL白血病の多施設共同研究結果、またMLL白血病の治療過程で得た予後改善への手がかりの発信も下記雑誌6-10のように積極的に行っています。今後実際の現場でのMLL白血病の治療に応用できるよう臨床医目線からさらに研究を進めて参ります。

MLL白血病研究に関する業績

  • 1: Tamai H, et al. Activated K-Ras protein accelerates human MLL/AF4-induced leukemo-lymphomogenicity in a transgenic mouse model. Leukemia. 2011;25: 888-91.
  • 2: Tamai H, et al. AAV8 vector expressing IL24 efficiently suppresses tumor growth mediated byspecific mechanisms in MLL/AF4-positive ALL model mice. Blood. 2012;119: 64-71.
  • 3: Tamai H, et.al. Resistance of MLL-AFF1-positive acute lymphoblastic leukemia to tumor necrosis factor-alpha is mediated by S100A6 upregulation. Blood Cancer J. 2011;1: e38. doi: 10.1038/ bcj.2011.37.
  • 4: Tamai H, et al. Inhibition of S100A6 induces GVL effects in MLL/AF4-positive ALL in human PBMC-SCID mice. Bone Marrow Transplant. 2014;49: 699-703.
  • 5: Tamai H, et.al. Amlexanox Downregulates S100A6 to Sensitize KMT2A/AFF1-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia to TNFα Treatment. CancerRes.2017;77:4426-4433.
  • 6: Tamai H, et al. Treatment of relapsed acute myeloid leukemia with MLL/AF6 fusion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with gemtuzumab ozogamicin with a long interval followed by donor lymphocyte infusion. Leukemia. 2008;22(6):1273-4.
  • 7: Tamai H, et al. Clinical features of adult acute leukemia with 11q23 abnormalities in Japan: a co-operative multicenter study. Int J Hematol. 2008;87(2):195-202.
  • 8: Tamai H, et al. Treatment of adult AML with t(6;11)(q27;q23) by allogeneic hematopoietic SCT in the first CR. Bone Marrow Transplant. 2008;42(8):553-4.
  • 9: Tamai H, et al. The prognosis and treatment of adult acute leukemia with 11q23/MLL according to the fusion partner. Current Cancer Therapy Reviews. 2009;5:227-231.
  • 10: Tamai H, et al. 11q23/MLL acute leukemia:update of clinical aspects. J Clin Exp Hematop. 2010;50(2):91-8.

当科で行っている基礎研究、臨床研究

承認番号 ゲノム
番号等
課題名 試験実施形態 研究代表施設
・受託企業等
実施施設 現在の
ステータス
UMIN等の登録ID
第1324号 疫学調査「血液疾患登録」 多施設共同試験
(本学分担)
【代表施設】
日本血液学会
大学・大学病院、西部病院 実施中
第3553号 遺187号
SMU0073
慢性期慢性骨髄性白血病患者における無治療寛解を目指したダサチニブ治療第Ⅱ相試験 多施設共同試験
(本学分担)
【代表施設】
日本医科大学血液内科
大学・大学病院 実施中 UMIN000022254
第3598号 CD5陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における遺伝子発現解析と遺伝子変異の検討 (PEARL5試験の附随研究) 多施設共同試験
(本学分担)
【代表施設】
久留米大学病理学講座
大学・大学病院 実施中 UMIN000008507
第4025号 神奈川県合同輸血療法委員会による貯血式自己血輸血の将来予測 多施設共同試験
(本学分担)
※日本自己血輸血学会臨床研究補助金
【代表機関】
横浜市立大学附属市民総合医療センター
大学・大学病院 実施中 -
第4042号 造血細胞移植および細胞治療の全国調査 多施設共同試験(本学分担) 【代表施設】
日本造血細胞移植学会
大学・大学病院 実施中
第4126号 びまん性大細胞Bリンパ腫の診断時PET/CTと骨髄生検の比較検討 多施設共同試験
(本学代表機関)
【分担施設】
ゆうあいクリニック、東海大学医学部
大学・大学病院 実施中 -
第4627号 慢性活動性EBウイルス感染症患者におけるQOL(生活の質)実態調査 多施設共同試験
(本学分担)
【代表施設】
東京医科歯科大学
大学病院 実施中 -
第4668号 慢性活動性EBウイルス感染症の実態国際調査 多施設共同試験
(本学代表機関)
【分担施設】
Sungkyunkwan University School of Medicine Samsung Medical Center・U.S. National Institutes of Health
大学 実施中 -
第4709号 造血器腫瘍の発症と進展および治療反応性制御機構の研究 単施設
(本学のみ)
- 大学・大学病院 実施中 -
第4753号 遺223号 慢性活動性EBウイルス感染症原因遺伝子の探索 多施設共同試験
(本学分担)
【代表施設】
成育医療研究センター
大学・大学病院 実施中 -
第4804号 遺224 慢性活動性EBウイルス感染症発症の背景因子としての細菌叢の意義 多施設共同試験
(本学分担)
【代表施設】
東京医科歯科大学
大学・大学病院 実施中 -
第4805号 遺225 健常若年成人におけるEpstein-Barrウイルス感染実態の検討 多施設共同試験
(本学分担)
【代表施設】
東京家政大学
大学 実施中 UMIN000032099